30.05.2015

На кого действует плацебо

Ученые из Бостона опубликовали обзорную работу, в которой обсуждается зависимость того, насколько сильно человек подвержен эффекту плацебо, от вариантов его генома.

Эффект заключается в том, что больному дают вещество, которое не может помочь от его болезни (в современных экспериментах, как правило, сахар лактозу), но самочувствие пациента как будто улучшается. Источник эффекта может находиться с обеих сторон эксперимента: пациент может чувствовать себя лучше или считать, что чувствует себя лучше, но и доктор может выдавать желаемое за действительное. Принято считать, что принцип действия плацебо основан на внушении, хотя не вполне понятно, что именно это значит.

Эффект плацебо начали изучать еще в XVIII веке, что неудивительно, ведь в те времена фармакотерапия, в основном, на нем и основывалась. Удивительно, насколько эффект многогранен. Усилить его может даже цвет принимаемых таблеток (красные пустышки эффективнее синих), надел ли врач халат или общался с пациентом, будучи одет в «штатское» и тому подобные мелочи. Эффект не полностью пропадает, даже когда пациент знает, что принимает плацебо, а не настоящее лекарство.

В XX веке плацебо стало неотъемлемой частью клинических испытаний каждого нового препарата. Чтобы лекарство было одобрено, оно должно помогать больным эффективнее, чем плацебо. При этом во время испытаний ни врачи, ни пациенты не знают, кто из участников эксперимента принимает плацебо. От серьезных болезней, правда, даже во время испытаний не лечат пустышками. При таких испытаниях контрольной группе дают стандартные для таких случаев лекарства, а экспериментальной – новые (иногда – и стандартные, и новые одновременно).

В какой-то момент было замечено, что плацебо вызывает у одних пациентов значительные улучшения, а у других – никаких. В клинических испытаниях это компенсируется большим количеством участников и статистическим анализом результатов, но ведь человека обычно не интересует, как лекарство действует «в среднем», ему интересно, как лекарство подействует на него лично.

В какой-то момент ученые пытались, оценивая поведение человека и его психологические реакции в повседневной жизни, сделать выводы, сильный эффект или нет вызовет плацебо в этом конкретном человеке. Но эти попытки провалились. Примерно в то же время выяснилось, что эффект плацебо заключается не только в том, что пациент иначе оценивает свое самочувствие, иначе описывает свои ощущения, но и в изменениях на вполне физиологическом уровне. Например, изменения вполне заметны при сканировании активности головного мозга. Раз этот эффект физиологичен, у него должны быть молекулярный и клеточный механизмы, который можно исследовать, измерить и, возможно, научиться использовать на благо пациента.

Наиболее ярко эффект плацебо проявляется при лечении болезней, связанных с высшей нервной деятельностью, когнитивными функциями, психикой или имеющими психосоматическую природу. До какой-то степени плацебо эффективно при обезболивании. Это выглядит логично, даже если не задумываться о молекулярных механизмах, на бытовом уровне: если механизм основан на внушении, то внушением гораздо легче побороть депрессию, чем заставить быстро срастись сломанную кость.

Первое исследование, посвященное физиологии эффекта плацебо, было проведено в 1978 году. В этом исследовании изучалась эффективность плацебо как обезболивающего при удалении коренных зубов. В этом и последующем исследовании выяснилось, что плацебо включает собственную защиту организма от боли, активируя опиоидные рецепторы. Доказательством этого послужил тот факт, что налоксон, антагонист опиоидных рецепторов (его используют для лечения передозировки наркотиков), снижал обезболивающий эффект плацебо. Дальнейшие исследования позволили даже точно определить маленький, но точный морфиевый эквивалент плацебо – 8 мг.

Из этого было сделано два вывода:

1. В физиологии эффекта плацебо играет роль опиоидная система передачи нервных импульсов.

2. На этом поле есть и другие игроки, если бы их не было, налоксон полностью выключал бы эффект плацебо.

Кроме обезболивающего плацебо оказывает и другие эффекты. В одном исследовании предположили, что эффект может быть связан с ожиданиями улучшения, которые испытывает пациент. В таких ожиданиях на клеточном уровне должен был бы быть задействован нейромедиатор дофамин, и действительно, его роль была обнаружена в соответствующем эксперименте.

Что касается влияния генетической вариабельности на выраженность эффекта плацебо, то теперь становится понятно, что надо внимательно присмотреться к разным вариантам генов, кодирующих белки, ответственные за работу нервной системы вообще и за метаболизм нейромедиаторов в частности.

Один из самых известных генов, имеющих распространенный аллельный вариант, – это COMT, катехол-О-метилтрансфераза. Этот белок запускает утилизацию дофамина, выброшенного в синаптическую щель. Когда нервный импульс передается от одного нейрона к другому, из первого в синаптическую щель выбрасывается медиатор и активирует второй нейрон. Если медиатор находится в щели долго, импульс передается интенсивнее, если медиатор быстро утилизируется, импульс получается слабее. У COMT есть две распространенных разновидности: с аминокислотой валином и с аминокислотой метионином в 158 позиции. Вариант с метионином менее активен как белок из-за того, что температура в 37°С для него слишком высока, и позволяет дофамину дольше оставаться в синаптической щели. Медленный вариант COMT широко распространился среди европеоидов (им обладает около трети), в то время как в остальных популяциях почти отсутствует.

Этому медленному варианту приписывают много разных фенотипических проявлений. Одно время им даже пытались объяснить шизофрению, но это предположение все-таки было опровергнуто. Считается, что обладатели менее активного варианта обладают лучшими когнитивными способностями, абстрактным мышлением и чаще проявляют поисковое поведение. В одном из исследований женщины с медленной утилизацией дофамина оказались более счастливыми и сильнее радовались позитивным событиям. С другой стороны, COMT занимается еще и утилизацией адреналина, поэтому люди с медленным вариантом оказались более нервными, тревожными и подверженными страхам.

В одном исследовании людей с синдромом раздраженного кишечника поделили на две группы: одну лечили плацебо, а другую вовсе не лечили: этим людям просто поставили диагноз и сказали, что их нужно какое-то время просто понаблюдать. Кроме того, исследователи провели генетический анализ и выяснили, какими вариантами гена COMT обладает каждый пациент. Оказалось, что обладатели менее активного белка и более высокого уровня дофамина были более подвержены эффекту плацебо, чем обладатели активного белка и низкого уровня дофамина.

Нашлись и другие варианты COMT, связанные с разной эффективностью плацебо. Кроме COMT такие варианты нашлись и у других белков, например моноаминоксидазы, выполняющей аналогичные функции. Также на чувствительность к плацебо влияют варианты белков, участвующих в метаболизме опиоидов, эндоканнабиноидов и серотонина.

Авторы статьи считают, что такое положение дел требует добавить к клиническим испытаниям там, где это возможно, группы, не подвергающиеся никакому лечению, даже плацебо. Есть вероятность, что знания о том, кто больше подвержен эффекту плацебо, а кто меньше, помогут исследователям сэкономить, сокращая контрольные группы и включая в них только людей с высокой чувствительностью к плацебо.

Кроме того, стоит задуматься: если несколько замен в ДНК могут так сильно влиять на восприятие плацебо, как же сильно они могут влиять на действие лекарств? Для некоторых лекарств, например, антикоагулянта варфарина, это давно известно, и врачи аккуратно подходят к подбору дозировки. Но в большинстве случаев такие исследования еще только предстоят и могут дать довольно неожиданные результаты. А там, может, и до персонализованной медицины доживем.

Александра Брутер

Источники:

1. polit.ru